ERITHEMA MULTIFORMIS

ERITEMA MULTIFORME
Eritema multiforme merupakan penyakit kulit akut yang memiliki gambaran klinis dan tingkat keparahan beragam sesuai dengan namanya. Dari yang hanya berupa makula atau papula eritematus sampai dengan epidermolisis yang disertai dengan kelainan mukosa, organ dalam dan gejala sistemik yang berat. Dari penyakit yang ringan sampai sembuh sendiri sampai dengan penyakit berat yang mengancam jiwa. Penegakan diagnosis eritema multiforme memerlukan ketelitian yang cukup tinggi.
Eritema multiforme adalah penyakit kulit akut, mengenai kulit dan mukosa, erupsinya beragam dengan tanda khas berupa lesi target, timbul tiba-tiba, bersifat simetris dan menetap, serta dapat disebabkan oleh berbagai faktor pencetus. Erythema multiforme (EM) merupakan sindrom hipersensitivitas khusus yang ditandai oleh lesi pada kulit dan membran dan, dalam bentuk yang lebih parah, lesi mukosa dengan gejala konstitusional dan, kadang-kadang, keterlibatan visceral.50,51 Penyakit tersebut dianggap akut dan membatasi diri, akan tetapi penelitian baru-baru ini mengindikasikan bahwa penyakit tersebut juga dapat bertindak seperti penyakit kronis kambuhan pada banyak orang.52,53 Penyakit ini dapat terjadi pada berbagai usia, dengan insidens tertinggi pada usia dewasa muda 20-40 tahun; sebanyak 2046 kasus terjadi pada anak-anak dan remaja.
Etiologi
Lebih dari seratus obat yang berbeda diduga terlibat dalam berbagai kasus. Sulfonamida diduga penyebab paling umum, sekitar 30% dari semua kasus, termasuk agen sulfadoxine dan pyrimethamine, sulfadiazine, sulfasalazine, dan trimethoprim-sulfamethoxazole.
Agen kedua yang paling sering terlibat yaitu antikonvulsan, seperti carbamazepine, phenobarbital, phenytoin.
Penyebab kedua paling banyak yaitu agen infeksius. Penyakit infeksius berikut ini juga dilaporkan menyebabkan EM: Adenovirus, virus Calmette-Guerin, infeksi deep fungal, enterobacter, enterovirus, HSV, infleuenza, cacar, Mycobacterium tuberculosis, penyakit gondong, M. pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, sifilis, dan demam typhoid.
Gejala Klinis
Spektrum klinis dari EM dapat berkisar dari berupa erupsi terlokalisasi pada kulit dan membran mukosa (EM minor) hingga kelainan multisistem lanjutan dengan lepuhan yang meluas dan erosi berat pada membran mukosa (sindrom Steven-Johnson).
Istilah erythema multiforme sering membingungkan kalangan non-dermatologis dan sebaiknya tidak digunakan secara sembarangan terhadap berbagai jenis erupsi polimorfik. Kelainan ini ditandai oleh pola klinis khusus, ciri utamanya yaitu cincin erythematous (disebut juga iris atau lesi target). Walaupun satu macam ciri dapat mendominasi selama satu serangan tertentu, akan tetapi lesi dasarnya makular (datar dan tanpa adanya batasan yang jelas), urtikarial, dan vesicubullous; diagnosis klinis dapat segera ditentukan apabila ciri-ciri ini diingat dengan baik.52
Evolusi dan resolusi dari lesi individual berlangsung selama kurang lebih satu minggu, tapi erupsi dapat terus muncul selama dua atau tiga minggu, sehingga berkontribusi terhadap erupsi yang multiform atau bervariasi. Lesi utama dari EM merupakan makula datar merah kehitaman atau lesi yang berbatas tajam, ditengahnya berkembang suatu papula atau vesikel, sehingga menciptakan suatu lesi dengan bentuk beragam (multiform). Area tengah kemudian akan merata dan membuka. Hasilnya, tidak biasanya terlihat iris atau lesi target terdiri dari lingkaran konsentris yang memiliki cincin merah dan cyanotic atau violaceous silih berganti. Lesi target biasanya terlihat pada erythema anular sentrifugum dan penyakit Kawasaki; mereka merupakan ciri-ciri EM. Inspeksi yang teliti pada erupsi EM mungkin dapat menyingkap petechiae, gejala klinis yang membedakan lesi EM dengan urtikaria dan erythema anular sentrifugum.
Diagnosis EM dapat ditentukan secara umum melalui gejala klinis dan penyebaran lesinya. Adanya lesi iris dapat membantu mengkonfirmasi diagnosis. EM minor berciri-ciri suatu kelainan dengan manifestasi lesi pada satu permukaan mukosa. EM major lebih merupakan kelainan berat yang berlangsung selama berminggu-minggu dan ditandai dengan adanya keterlibatan dua atau lebih permukaan mukosa. Saat diagnosa tidak bisa dipastikan, maka pemeriksaan histopatologis dari biopsi kutaneous akan dapat mengkonfirmasi diagnosis. Lesi kutaneous pada EM timbul dalam berbagai bentuk, tapi semuanya memiliki ciri-ciri histologis yang sama; beratnya reaksi histologi menentukan penampakan lesi secara klinis. Pemeriksaan mikroskopis pada lesi kulit dapat menampakkan edema yang dibawah lapisan epidermis yang, baik ringan ataupun cukup berat, menghasilkan lesi urtikarial; ketika edema semakin parah akan terbentuk bullae.50 Ciri-ciri histologis lain terdiri dari dilatasi pembuluh darah yang disertai infiltrasi perivaskular yang berasal dari limfosit, butiran inti yang berasal dari disintegrasi neutrofil dan eusinofil (leukositoklasis), edema, dan ekstravasasi eritrosit.
Ciri-ciri dibawah ini dapat digunakan untuk mendiagnosa EM minor: (1) akut, membatasi diri, kambuh dari pertama kali muncul sampai sembuh, satu sampai empat minggu; (2) menyebar secara simetris, tetap (bertahan lebih dari tujuh hari), terpisah, lesi kulit erythematous bulat; (3) perubahan warna konsentris pada beberapa lesi (iris atau lesi target); (4) tidak terlibatnya mukosa membran atau terbatas pada satu permukaan (biasanya mulut); dan (5) gambaran histologis yang sesuai dengan diagnosis.51
EM minor memiliki predileksi untuk telapak dan punggung tangan, telapak dan punggung kaki, dan permukaan ekstensor lengan dan kaki. Selama kelainan berkembang, lesi seringkali menyebar ke tubuh, wajah, dan leher. Lesi oral dapat timbul sendiri atau konjungsi dengan lesi kutaneous, dan pada 25% penderita, pertama muncul sebagai bullae yang pecah setelah pembentukan, disertai pembengkakan dan pengerasan bibir dan berkembangnya mukosa bukal, gingiva, dan lidah. Ketika terdapat keterlibatan mukosa, maka akan terjadi tahap kambuhan. Dua faktor yang memainkan peran dalam menentukan penyebaran adalah sinar ultraviolet dan trauma kulit. Faktor yang disebut belakangan berhubungan dengan respon isomorfik (disebut koebnenzation, berdasarkan gambaran lesi pada lokasi luka).
EM major (sindrom Stevens-Johnson) adalah suatu bentuk bullous berat EM yang menyebabkan demam tinggi, gejala konstitusional, bullae yang menyebar luas, dan keterlibatan dua atau lebih membran mukosa. Infeksi herpes simpleks kambuhan merupakan faktor etiologis penting dalam bentuk EM ringan (EM minor), sedangkan pada bentuk yang berat (sindrom Stevens-Johnson, EM major) infeksi mikoplasma dan obat-obatan merupakan penyebab umum.
Pada varian Steven-Johnson, mukosa membran bibir, mata, mukosa nasal, genitalia, dan rektum menunjukkan bullae yang meluas dengan membran kelabu-putih, kerak hemoragik, dan erosi dan ulserasi superfisial. Perubahan pada mata bisa serius, dengan konjungtivitis berat, ulserasi korneal, keratitis, uveitis, atau panoftalmitis. Kelanjutannya dapat terukir, dengan kemungkinan ulserasi korneal dan kebutaan sebagian atau total. Pada kasus yang ekstrem, keterlibatan renal dengan hematuna, nefritis, dan pada beberapa kasus kegagalan renal progresif dapat terjadi. Contoh lain, ulserasi esophageal atau trakeal, pyoderma, dan/atau, septisemia dapat mengkomplikasi kelainan. Nekrolisis epidermal toksik (sindrom Lyell) merupakan fenomena hipersensitivitas yang dipicu oleh banyak faktor yang sama dengan faktor yang bertanggung jawab terhadap EM.
Patologi Klinis
Patologi klinis EM masih belum diketahui. Patologi klinisnya menggambarkan hasil akhir dari reaksi hipersensitivitas terhadap sejumlah infeksi dan agen lainnya, seperti virus, bakteri, protozoa, fungi, atau infeksi Mycoplasma pneumoniae (agen Eaton), makanan dan obat-obatan, imunisasi dan variasi penyakit sistemik lain dan agen fisik. Sedangkan reaksi obat dan malignansi merupakan penyebab EM pada orang tua, penyakit infeksi merupakan presipitan umum pada anak-anak dan dewasa muda. Penyebab umum EM nampaknya virus herpes simplex.
Penderita seringkali nampak mengubah metabolisme dari obar yang bersangkutan, dan diduga sebagai asetilator pelan, baik secara genotip maupun fenotip. Hal ini berarti peningkatan proporsi metabolisme obat akan akan langsung menuju jalur alternatif oksidasi oleh sistem sitokrom P-450, menghasilkan peningkatan produksi metabolit yang toksik dan reaktif. Individu yang terpengaruh menderita kerusakan dalam kemampuan untuk mendetoksikasi metabolit reaktif, yang mungkin nantinya akan bertindak sebagai hapten dengan mengikat protein ke permukaan sel epitel secara kovalen. Hal ini dapat mnginduksi respon imun, yang memicu reaksi kulit berat.
Imunitas sel termediasi nampak bertanggung jawab atas kerusakan sel epitel yang terdapat dalam EM. Pada awalnya, epidermis terinfiltrasi dengan CD8 limfosit T dan makrofag, sementara dermis menunjukkan sedikit influks limfosit CD4. Sel-sel yang aktif secara imunologis ini tidak terdapat dalam jumlah yang cukup untuk bertanggung jawab secara langsung terhadap kematian sel epitel. Sebaliknya, mereka melepas sitokin yang mampu berdifusi, yang memediasi reaksi inflamasi dan menyebabkan apoptosis sel epitel. Pada beberapa penderita, sirkulasi sel T secara temporer mendemonstrasikan respon sitokin TH1 (interferon gamma, tumor necrosis factor (TNF) alpha, IL2). Hasil dari analisis imunohistochemical menunjukkan cairan lepuhan lesi berisi TNF, suatu sitokin proinflamatori penting.